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日前，ECHA向注冊者發(fā)布了關于在評估化學品的皮膚致敏性時如何可靠地結合不同來源的替代數(shù)據(jù)的建議。該建議是基于經合組織（OECD）的一份名為《Guideline on Defined Approaches for Skin Sensitisation》的新指南，由OECD皮膚致敏性判定方法專家組（OECD Expert Group on Defined Approaches for Skin Sensitisation；EG DASS）制定完成。該指南包含評估一種物質是否為皮膚致敏劑的明確方法，并對致敏性強弱進行分類。

這種分類非常重要，因為REACH要求評估皮膚致敏的效力。如果采用這種判定方法（defined approaches，DAs）在皮膚致敏性和效力方面得出結論，將可以取代目前常用的體內淋巴結試驗（LLNA），從而減少對動物的測試。

皮膚致敏劑（skin sensitiser）是一類皮膚重復接觸后產生皮膚致敏反應的物質。皮膚致敏反應一般是由于致敏物與體內蛋白質的共價結合。它是一個由分子啟動并產生系列關鍵事件（key events, KEs），最終造成過敏性皮炎的作用過程。分子啟動是第一個關鍵事件（KE1），由皮膚蛋白質中親電物質與親核中心的共價結合開始，即蛋白結合（protein binding）。第二個關鍵事件（KE2）發(fā)生在角質形成細胞中，包括炎癥反應以及與特定細胞信號通路（如抗氧化/電泳反應元件（ARE）依賴通路）相關的基因表達變化，即角化細胞活化（keratinocyte activation）。第三個關鍵事件（KE3）是樹突狀細胞的激活（dendritic cell activation），通常通過特定細胞表面標志物、趨化因子和細胞因子的表達來評估。第四個關鍵事件（KE4）是T細胞增殖，最終造成過敏性接觸性皮炎。

根據(jù)該指南，致敏性判定的方法（DA）為使用一組定義的信息源生成一個固定的數(shù)據(jù)解釋程序（DIP）（如數(shù)學模型、基于規(guī)則的方法）并應用于目標物質，以得出預測，而無需專家判斷。致敏性判斷的信息源（數(shù)據(jù)）一般來自體外化學分析法(in chemico)、體外試驗（in vitro）和計算機模擬評價(in silico)等。多個信息源的數(shù)據(jù)可以在DAs中一起使用以獲得與動物試驗相同或更好的預測能力，從而預測人類的反應。DAs的方法組合可以克服個別獨立方法的一些局限性，以提高對獲得的總體結果的可信度。

在使用DA之前，測試實驗室應考慮所有有關測試化學品的相關信息，如測試化學品的識別特征（CAS，SMILES等）、化學結構、物理化學性質、毒理學數(shù)據(jù)（如果可用）等，以確定該特定DA是否適用于試驗化學品。

該DAs中包含196種化學品的綜合數(shù)據(jù)集，包括DA預測數(shù)據(jù)、個人信息源數(shù)據(jù)、高度精確的LLNA和人類斑貼預測試驗（HPPT）數(shù)據(jù)以及理化性質數(shù)據(jù)。這些化學品中，168種具有LLNA分類，66種化學品具有HPPT分類，這些分類均經EG DASS認可，并用于評估DAs的性能。該數(shù)據(jù)集主要包含化妝品成分，但也包含跨領域使用的其他類型的化學品，如防腐劑、染料或食品成分。數(shù)據(jù)集的化學成分多種多樣，如這些化學品所涵蓋的物理化學性質所示：它包含小分子和大分子（分子量范圍為30至512 g/mol）、疏水性和親水性物質（對數(shù)P范圍為-3.9至9.4）、固體和液體（熔點范圍為-122至253oC）、揮發(fā)性和非揮發(fā)性物質（沸點范圍為-19至445oC）等。

▌該指南中推薦的DAs目前共有以下三種：

◆“三取二”（2o3）策略
用于評估皮膚致敏性危害（分陰性、陽性）。該策略包含OECD正式描述的導致皮膚過敏KEs前三個中的至少兩個。KE1：蛋白質結合（直接肽反應性分析（direct peptide reactivity assay，DPRA））；KE2：角化細胞活化（KeratinoSens?）；KE3：樹突狀細胞激活（人類細胞系激活試驗（human cell line activation test，h-CLAT））。2o3 DA中的數(shù)據(jù)解釋程序（data interpretation procedure，DIP）是一種透明、基于規(guī)則的方法，無需專家判斷。該策略通過KE1-3相關的三種國際公認的非動物分析方法（即DPRA、KeratinoSens?、h-CLAT），以未定義的順序進行連續(xù)測試，預測皮膚過敏風險。對兩個KEs進行分析，如果這些分析的結果一致，則相應地預測化學品為陰性或陽性。如果前兩次分析結果不一致，則運行剩余KE的分析。

◆ 基于UN GHS效力分類的綜合測試策略（Integrated Testing Strategy，ITSv1）
用于評估皮膚致敏性危害和效力（分GHS 1A、1B和NC，即強致敏性、中等到弱致敏性、無分類）。該策略包括導致皮膚過敏KEs中的KE1和KE3，并包括對皮膚致敏性的計算模擬預測（in silico）。使用DPRA定量評估蛋白質結合（KE1），按致敏性強弱評0-3分；h-CLAT定量評估樹突狀細胞激活（KE3），按致敏性強弱評0-3分；(Q)SAR軟件Derek Nexus（ITSv1）提供了對皮膚敏感性的計算模擬預測，按有無致敏性評0-1分。DPRA或h-CLAT其中一種方法可用時，既可進行評估，三種方法均可用時，評估結果最為可靠確切。具體分類方法如下：

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◆ 基于ITSv1修改后的策略（ITSv2）
用于評估皮膚致敏性危害和效力（分GHS 1A、1B和NC，即強致敏性、中等到弱致敏性、無分類）。該方法將ITSv1中計算模擬預測方法由Derek Nexus軟件變更為OECD QSAR Toolbox。評估執(zhí)行策略與ITSv1基本一致。

▌三種方法的部分預測性能數(shù)據(jù)如下：

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注：敏感性（sensitivity, Sens)）表示真陽性率，特異性（specificity, Spec）為真陰性率，平衡準確度（balanced accuracy, BA）為敏感性和特異性的平均值。由于參考數(shù)據(jù)的不平衡性，同一方法的不同分類結果存在差異。

這三種DAs均具有較高的準確度，在具體使用過程中，還可通過結合實際物質情況選擇合適方法及策略以達到更高的預測準確度。其中，有些DAs并不適用于金屬、無機化合物、UVCB和混合物等物質。另外，在采用LLNA數(shù)據(jù)運行DPRA 、KeratinoSens?、h-CLAT等DAs預測Log P > 3.5類物質時靈敏度比較低，而且采用LLNA數(shù)據(jù)相比HPPT數(shù)據(jù)更容易出現(xiàn)假陽性結果，即目前的參考物質數(shù)量不足以對Log P > 3.5的物質得出確定度高的結論。

此外，在臨界判斷范圍附近的單個分析結果可能會產生不確定的DA預測（低置信度），該指南對每種DA的臨界判斷范圍進行了說明。如DPRA方法的結果臨界范圍為4.95% - 8.32%，當肽鏈消耗小于4.95%時則可初步判定為陰性，大于8.32%則為陽性。為了避免臨界范圍導致的錯誤判斷，KeratinoSens?、h-CLAT兩種方法均需要多次運行。在DPRA方法中，當肽鏈消耗在3-10%（僅使用半胱氨酸時則為9%-17%）之間時也要多次運行以得到確切結果。例如初次運行結果為3%~4.95%，則進行第二次運行，兩次結果為陰性則最終結果為陰性，如果兩次不一致則運行第三次，取其中兩次相同的結果作為最終結果（陰性、陽性或臨界值（Borderline））。

對于最終危害/效應分類，具有高置信度的DA預測被認為是決定性的，低置信度的DA預測則是非決定性的（Inconclusive）。例如Log P>3.5的化學品獲得的陰性h-CLAT結果具有較低的置信度，可能會導致不確定的2o3 DA預測。該指南也專門對不同的DA置信度結果進行了最終危害/效應分類說明。

策略ITSv1和ITSv2分別用到了QSAR預測工具Derek Nexus和OECD QSAR Toolbox，只有在DPRA和h-CLAT中至少一種方法可用的情況下才有使用QSAR預測的必要，否則這兩種DAs均不可使用。指南中也對兩種QSAR預測工具的使用方法和應用范圍進行了說明。

總的來說，OECD的這個皮膚致敏性判定指南將多種方法原理進行結合用于未知物質的皮膚致敏性判斷，即保證了準確率，操作難度也不高，可以在不進行動物試驗的情況下很好的解決致敏性判定的問題，符合人道主義精神的同時還能節(jié)省試驗周期。ECHA目前已經認可該方法并建議注冊單位積極采用該方法獲取數(shù)據(jù)。相關REACH注冊企業(yè)也可以積極響應起來，將該方法應用到實際產品的注冊中。